Nadrian Seeman đã lập nên nền tảng khái niệm cho công nghê nano DNA vào đầu những năm 1980.[74] Động lực ban đầu của Seeman là tạo ra một mạng DNA ba chiều để định hướng những phân tử lớn hơn, giúp đơn giản hóa việc nghiên cứu tinh thể học các phân tử này do loại bỏ được quá trình phức tạp cần để thu được những tinh thể tinh khiết. ý tưởng này được là đến với ông vào cuối năm 1980, sau khi ông nhận ra sự tương tự giữa bản khắc gỗ Chiều sâu của M. C. Escher và một mảng mối nối DNA sáu nhánh.[3][75] Vào lúc bấy giờ người ta đã biết đến một số cấu trúc DNA phân nhánh tự nhiên, bao gồm nhánh chĩa tái tạo DNA và mối nối Holliday di động, nhưng tầm nhìn của Seeman những mối nối axit nucleic bất động có thể tạo ra bằng cách thiết kế chính xác trình dự dải để loại bỏ đối xứng trong phân tự tổng hợp, và rằng những mối nối bất động đó có thể, về mặt nguyên lý, kết hợp thành những mạng tinh thể vững bền. Bài báo lý thuyết đầu tiên đề xuất sơ đồ này được công bố vào năm 1982, và một mối nối DNA bất động đầu tiên được chứng minh bằng thực nghiện năm sau đó.[5][26]

Năm 1991, phòng thí nghiệm của Seeman ở Đại học New York tuyên bố tổng hợp thành công một khối lập phương DNA, cấu trúc tổng hợp ba chiều đầu tiên từ DNA, công trình này đã đem lại cho ông giải Feynman về Công nghệ Nano năm 1995. Sau đó một khối bát diện DNA chặt cụt cũng xuất hiện. Tuy nhiên, cộng đồng nghiên cứu sớm nhận ra rằng những cấu trúc này, với hình dạng đa diện cùng các mối nối co giãn nằm ở đỉnh, không đủ vững chắc để tạo nên những mạng ba chiều mở rộng. Seeman phát triển motip xuyên chéo kép (DX) bền hơn, và vào năm 1998, cộng tác với Erik Winfree, công bố thành công trong việc tạo ra những mạng hai chiều từ những viên gạch DX.[3][74][76] Những cấu trúc xếp gạch này có lợi thế là chúng cung cấp khả năng thực hiện tính toán DNA, như được chứng minh bởi Winfree và Paul Rothemund trong một bài báo năm 2004 về sự tự tổng hợp theo thuật toán của một cấu trúc miếng đệm Sierpinski, giúp họ nhận được giải Feymann về Công nghệ Nano năm 2009. Viễn kiến quan trọng của Winfree là các viên gạch DX có thể sử dụng làm các như các viên gạch Wang, nghĩa là sự tổng hợp chúng có khả năng thực hiện phép tính toán.[74] Sự tổng hợp một mạng ba chiều cuối cùng cũng được Seeman thực hiện năm 2009, gần 30 năm sau khi ông xác định mục tiêu đạt được nó.[57]

Những khả năng mới tiếp tục được khám phá cho các cấu trúc DNA tổng hợp trong suốt những năm 2000. Cỗ máy nano DNA đầu tiên-một môtip thay đổi cấu trúc của nó theo một đầu vào-được chứng minh năm 1999, cũng do nhóm nghiên cứu của Seeman. Một hệ thống cải tiến, thiết bị axit nucleic đầu tiên sử dụng dịch chuyển can thiệp chỗ đứng chân, được chứng minh bởi Bernard Yurke năm sau đó. Bước tiến bộ tiếp theo là chyển đổi dịch chuyển này thành chuyển động cơ học, và vào năm 2004-2005, một số hệ thống DNA di chuyển đã được chứng minh bởi các nhóm Seeman, Niles Pierce, Andrew Turberfield, và Chengde Mao.[40] Ý tưởng sử dụng các mảng DNA để làm khuôn cho tổng hợp các phân tử khác như các hạt nano và protein, do Bruche Robinson và Seeman đề xuất năm 1987,[77] đã thành hiện thực năm 2006-2007 bởi các nhóm của Hao Yan, Peter Dervan, và Thomas LaBean.[5][33]

Năm 2006, Rothemund lần đầu tiên chứng minh kỹ thuật origami DNA cho phép chế tạo dễ dàng những cấu trúc DNA xếp gấp vững chãi với hình dạng tùy ý. Rothemund xem phương pháp này như trung gian về mặt khái niệm giữa các mạng DX của Seeman sử dụng nhiều dải ngắn, và bát diện DNA của William Shih bao gồm hầu như chỉ một dải rất dài. Origami của Rothemund chứa một dải dài gấp lại nhờ sự hỗ trợ của một số dải ngắn. Phương pháp này cho phép chế tạo những cấu trúc lớn hơn nhiều so với trước kia, và ít phức tạp về mặt kỹ thuật ttrong việc thiết kế và tổng hợp.[76] Origami DNA lên trang bìa của tạp chí Nature ngày 15 tháng 3 năm 2006.[29] Sau đó, vào năm 2009, Douglas đã chế tạo được origami dạng đặc 3 chiều,[30] trong khi các nhóm của Jørgen Kjems và Yan tạo được cấu trúc rỗng làm từ các mặt hai chiều.[57]

Ban đầu công nghệ nano DNA được đón nhận với ít nhiều ngờ vực do việc sử dụng axit nucleic ngoài lĩnh vực sinh học để làm vật liệu xây dựng cấu trúc hay thực hiện  tính toán, cũng như ưu thế của những thí nghiệm chứng minh nguyên lý mở rộng các triển vọng của lĩnh vực nhưng vẫn còn xa với ứng dựng thực. Bài báo cột mốc năm 1991 Seeman về tổng hợp khối lập phương DNA đã bị tờ Science từ chối sau dù một người phê bình ca ngợi tính độc đáo của nó nhưng một người khác lại phê phán rằng nó thiếu liên quan tới sinh học. Tuy nhiên tới đầu thập niên 2010, lĩnh vực đã mở rộng các tiềm năng của nó tới mức mà ứng dụng cho nghiên cứu khoa học cơ bản đã được hiện thực hóa, và các ứng dụng thực tế trong y học và các ngành khác bắt đầu trở nên khả thi.[57][78] Lĩnh vực này đã lớn lên từ chỗ chỉ có vài phòng thí nghiệm tích cực nghiên cứu vào năm 2001 lên tới ít nhất 60 phòng thí nghiệm như thế vào năm 2010, tăng cường vốn trí tuệ đầu tư cũng như số lượng những tiến bộ khoa học trong thập kỉ này.[19]